۱۹مه ۲۰۲۵ - دیابت نوع ۲ (T2DM) با بسیاری از عوارض عروقی ناتوان کننده و اغلب کشنده، از جمله سکته مغزی، حملات قلبی، گانگرن اندام، از دست دادن بینایی و نارسایی کلیه همراه است. اختلال در عملکرد اندوتلیال، ناشی از استرس اکسیداتیو، زمینه ساز این وقایع است، اما همچنان منبع این استرس ناشناخته باقی مانده است .
یک تفسیر اخیر که در مجله تحقیقات بالینی منتشر شده است، اهمیت مطالعه ی دکتر کولادو و همکارانش(J Clin Invest. 2025;135(10):e180900) را توضیح داد که نقش اصلی گلبول های قرمز خون(RBCs) را در این پدیده نشان می دهد. این می تواند توسعه درمان های مولکولی را برای جلوگیری از چنین عوارضی ارتقا دهد.
مقدمه
تا همین اواخر، اکثر دانشمندان تصور می کردند که اختلال عملکرد عروقی در دیابت نوع 2 ناشی از عوامل اندوتلیال درون زا است، اما اکنون به نظر می رسد که این اختلال ناشی از عوامل خارجی است.
یکی از این عوامل، که یک عامل کلیدی است، گلبول های قرمز خون هستند. آنها سطح آنزیم آرژیناز-1(Arg1) را افزایش می دهند که باعث اکسیداسیون و افزایش سطح گونه های فعال اکسیژن (ROS) در اندوتلیوم می شود. این به نوبه خود، عملکرد مولکول گشاد کننده ی عروق، یعنی اکسید نیتریک اندوتلیال(NO) را کاهش می دهد.
آزاد شدن وزیکول های خارج سلولی سمی از گلبول‌های قرمز خون در دیابت نوع 2
در مطالعه ی دکتر کولادو و همکارانش، مشخص گردید که گلبول های قرمز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، وزیکول های خارج سلولی (EV) حاوی Arg1 را ترشح می کنند. این وزیکول ها به سلول های اندوتلیال عروقی منتقل شده و توسط آنها جذب می شوند. افزایش حاصل در فعالیت Arg1 اندوتلیال باعث آسیب عروقی با تظاهرات گسترده و متنوع می شود.
گلبول های قرمز دیابتی نسبت به گلبول های قرمز سالم، وزیکول های کمتری آزاد می کنند، با این حال فقط گلبول های قرمز دیابتی وارد اندوتلیوم می شوند. گلبول های قرمز در طول عمر ۱۲۰روزه خود، یک پنجم از مساحت غشای خود را از دست می دهند، بنابراین صرفاً آزاد سازی RBC-EVها نشانگر بیماری نیست. تغییر در ترکیب مهم تر است، که شامل تغییرات در پروتئوگلیکان های هپاران سولفات غشایEV (به عنوان مثال، سیندکان-۴، CD44) می شود.
این تغییرات، جذبوزیکول های خارج سلولیرا در اندوتلیوم تسهیل می کنند. درک بهتر این موضوع می تواند به توسعه درمان هایی که با هدف مکانیسم اساسی بیماری عروقی در T2DM انجام می شوند، مانند مهارکننده های بازسازی پروتئوگلیکان، کمک کند. چنین کاری همچنین می تواند به شناسایی نشانگرهای زیستی بیماری اندوتلیال کمک کند.
جذبوزیکول خارج سلولیو انقباض عروق
جذب RBC-EVها تویط اندوتلیال در بیماران T2DM منجر به اختلال در شل شدن عروقی وابسته به اندوتلیوم در مقایسه با RBCهای بیماران سالم می شود.
عملکرد اندوتلیال هنگامی که از جذب EV توسط هپارین جلوگیری شد، بهبود یافت، که نقش جذب EV را در اختلال عملکرد اندوتلیال تأیید می کند. هپارین، به عنوان یک گلیکوزآمینوگلیکان طبیعی، اهمیت تغییرات پروتئوگلیکان در جذب EV را نیز تأیید می کند، به خصوص که وزیکول های خارج سلولی پروتئین‌هایی از جمله پروتئوگلیکان‌های هپاران سولفات را بیان می کنند.
نکته مهم این است که تجزیه و تحلیل پروتئومیک این مطالعه، پروتئین های مرتبط با ROS تنظیم نشده دیگری را در RBC-EVهای دیابتی شناسایی کرد که نشان می دهد Arg1 بخشی از یک شبکه اکسیداتیو گسترده تر است.
باز هم، مهارکننده Arg1 به نام ABH[1] از افزایش ROS پس از قرار گرفتن در معرض RBC جلوگیری کرد. علاوه بر این، حلقه های آئورت موش، علیرغم قرار گرفتن در معرض RBCهای T2DM، در حضور ABH، شل شدن وابسته به اندوتلیال دیواره رگ را نشان دادند. این امر شواهدی را برای نقش علّی جذب EV در استرس اکسیداتیو اندوتلیال ارائه می دهد.
با این حال، بررسی واقعی اندوتلیوم در معرضArg1 وزیکول های خارج سلولی گلبول های قرمز T2DM در یک حیوان زنده، بهتر می تواند منعکس کننده مواجهه واقعی بافت درT2DM باشد. دستکاری های ژنتیکی برای خاموش کردن یا از کار انداختن Arg1 درون زا در سلول های اندوتلیال، تأیید کرد که Arg1 برون زا به جایArg1 درون زا، باعث استرس اکسیداتیو می شود. این موضوع، کار قبلی را تأیید کرد که در آن حذف Arg1 درون زا در موش ها، اختلال عملکرد اندوتلیال را معکوس نکرد.
وزیکول های خارج سلولی ترشح شده از گلبول های قرمز افراد مبتلا به دیابت نوع 2 و افراد سالم، سطحArg1 قابل مقایسه ای دارند. بنابراین، افزایش جذب EV باعث آسیب اندوتلیال در T2DM می شود، نه آزاد سازی EV. اینکه چگونه سطح قند خون بر جذب EV درون زا در T2DM تأثیر می گذارد، هنوز مشخص نیست.
وزیکول های خارج سلولی گلبول قرمز و بیماری عروقی
وزیکولهای خارج سلولی ترشح شده توسط گلبول قرمز همچنین در القای بیش انعقادی خون، حملات قلبی و زوال عقل عروقی در T2DM نقش دارند.
به عنوان مثال، وزیکول های خارج سلولی گلبول قرمز دردیابت نوع 2حاوی فاکتور بافتی هستند، که اغلب در کنار بقایای فسفاتیدیل سرین در سطح این وزیکول ها، باعث لخته شدن می شوند. RBC-EVها در بیماران مبتلا به انفارکتوس میوکارد با بالا رفتن قطعه اس تیSTEMI) - شایع ترین نوع حمله قلبی) پس از مداخله اولیه کرونری از راه پوست PCI)، روشی برای بازگرداندن جریان خون) پیامدهای ضعیف تری را پیش بینی می کنند.
گلبول‌های قرمز ذخیره شده، به ویژه از اهدا کنندگان دیابتی، در طول ذخیره سازی، وزیکول های خارج سلولی را آزاد می کنند که می تواند خطرات را هنگام انتقال به گیرندگان تشدید کند.
باز هم، α-سینوکلئین، پروتئینی که در التهاب عصبی و زوال عقل یافت می شود، در RBC-EVها در مقایسه با مایع مغزی نخاعی تقریباً 1000 برابر افزایش می یابد. این وزیکول های خارج سلولی در گردش خون باقی می مانند و از سد خونی-مغزی عبور می کنند و باعث التهاب مغز می شوند. این ممکن است آسیب به مویرگ ها و نورون های مغز درT2DM را توضیح دهد، زیرا این امر می تواند به توسعه سریع تر اختلال شناختی و زوال عقل منجر شود.
تزریق خون از چنین بیمارانی می تواند به طور بالقوه باعث اختلال عملکرد اندوتلیال و سایر عوارض جانبی در گیرنده شود. این موضوع، به ویژه هنگام استفاده از خون افراد بالای ۶۵سال یا سیگاری ها که خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی در آنها بالا است، شایسته توجه دقیق تری است.
نتیجه گیری
«شواهد ارائه شده توسط این مطالعه، ما را به این باور را می رساند که راه حل این مشکل نمی تواند در اندوتلیوم عروقی باشد، بلکه در خون است. محققان در این مطالعه ی پیشگامانه، هم مکانیسم اختلال عملکرد اندوتلیال در دیابت نوع ۲را آشکار ساختند و هم اهداف مولکولی جدیدی را برای جلوگیری از وقوع آن پیشنهاد کردند».
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20250519/Red-blood-cells-drive-blood-vessel-damage-in-diabetes-by-exporting-toxic-vesicles.aspx